Преступность в Лос Сантосе, в основном сосредоточенная в районах с высоким уровнем бедности, таких как Западный Гроув или Багамы, в течение многих лет значительно превышает средний показатель по стране. В 1991 году было зарегистрировано 96 243 преступления. 344 убийства в 1992 году представляют самый высокий показатель убийств в истории города - 52,5 на 100 000 человек, что превышает рекорд, установленный в 1983 году, и второй по величине в городах США после Сент-Луиса и опережает Детройт. Из 344 убийств в Лос Сантосе в 1991 году 321 (93,3%) жертв были афроамериканцами. По состоянию на 1993 год уровень убийств в восточном Лос Сантосе был выше, чем в Сальвадоре, Гватемале или Гондурасе. Употребление наркотиков и смертельные случаи от употребления наркотиков (в частности, наркотики, используемые внутривенно, такие как героин) являются связанной проблемой, которая искалечила Лос Сантос на протяжении десятилетий. Среди городов с населением более 200 000 человек он занял второе место по уровню смертности от опиатных наркотиков в США после Дейтона, штат Огайо. Управление по борьбе с наркотиками сообщило, что 10% населения Лос Сантоса - около 26 000 человек - зависимы от героина.
Гуантаномо авеню, в районе Багам, получила свою известность благодаря крупному обороту наркотиков. Жители улицы используют квартиры в проектах для неблагополучных семей, чтобы хранить и изготавливать там наркотики. Большинство убийств на этой улице происходило из-за того что владельцы помещений отказывались хранить там запрещённые вещества или пытались сообщить об этом в полицию.
